■医学基础之5细胞、组织的适应和损伤（1）
目录：
◆细胞适应和细胞老化
◇细胞适应
●萎缩：
○营养不良性萎缩；
○废用性萎缩；
○去神经性萎缩；
○压迫性萎缩；
○内分泌性萎缩；
●肥大：
○生理性肥大；
○病理性肥大；
●增生：
○生理性增生；
○病理性增生；
●化生：
○上皮细胞的化生；
○间叶组织的化生；
◇细胞老化
●老化时钟；
●代谢产物累积，遗传物质损伤和老化；
◆细胞、组织的损伤
◇细胞、组织损伤的原因：
●缺氧
●化学物质和药物因素
●物理因素
●生物因素
●免疫反应
●遗传性缺陷
●营养失衡
●其他
◇细胞、组织损伤的机制：
■细胞损伤的修复
◆再生：
◇各种组织的再生过程：
●上皮组织的再生
○被覆上皮再生；
○腺上皮再生；
●纤维组织的再生；
●软骨组织和骨组织的再生；
●血管的再生；
○毛细血管的再生；
○大血管的修复；
●肌组织的再生；
●神经组织的再生；
正文：
■细胞、组织的适应和损伤
机体器官和组织的基本单位是细胞。
细胞的生命活动是在体内、外环境的动态平衡中进行的。
正常细胞和由其构成的组织、器官，以至机体，能对不断变化的体内、外环境做出及时的反应，表现为代谢、功能和结构的调整。
在生理负荷过多或过少时，或遇到轻度的持续的病理性刺激时，细胞、组织和器官表现为适应。
如内外因素的刺激作用超过了细胞和组织的适应能力，则可能引起损伤，表现出代谢、功能和结构三方面的变化。
较轻的细胞损伤是可逆的，即消除刺激因子后，受损伤的细胞可恢复正常。
称为亚致死性细胞损伤。
但如果引起损伤的刺激很强或持续存在，则可导致不可逆的细胞损伤，最终引起细胞死亡。
正常细胞、适应细胞、损伤细胞和死亡细胞是代谢、功能和结构上连续的变化过程，但是这四种状态的界限有时不甚清楚。
◆细胞适应和细胞老化
◇细胞适应
适应是指细胞、组织、器官和机体对于持续性的内外刺激做出非损伤性的应答反应。
通过适应性反应，细胞、组织和器官改变其自身的代谢、功能和结构以达到新的平衡。
以耐受各种刺激而得以存活，避免损伤。
适应在形态上表现为萎缩、肥大、增生和化生，涉及细胞数目、细胞大小或细胞分化的改变。
●萎缩
发育正常的器官或组织，由于实质细胞体积变小或数目减少使其体积缩小称为萎缩。
实质细胞体积变小者称为单纯性萎缩，数量减少者称为数量性萎缩。
实际上二者常常同时存在。
萎缩和发育不全及未发育不同，后两者是指器官或组织未充分发育至正常大小，或处于根本未发育的状态。
萎缩的组织和器官的实质细胞蛋白质合成降低和/或分解增加，代谢降低，甚至停止，使细胞体积缩小，甚至死亡，导致细胞数目减少。
组织和器官的功能下降。
轻度的萎缩一般可逆，在刺激或者病因除去后，组织或器官的大小和重量可恢复正常。
引起萎缩的原因各异，但其形态改变基本相似。
萎缩的器官体积均匀性缩小，重量减轻。
大脑萎缩时，脑回变窄，脑沟变深，皮质变薄，体积缩小，重量减轻。
镜下可见萎缩器官的实质细胞减少，体积减小。
萎缩细胞胞浆内常可见脂褐素，以心肌、肝细胞及肾上腺皮质网状带的细胞为常见。
当脂褐素明显增多时，整个器官可呈棕褐色，故有褐色萎缩之称。
电镜下萎缩细胞内自噬泡显著增多。
自噬泡内的某些细胞碎片不能被消化而以膜包的形式存在于细胞浆，称为残体，即光镜下所见的脂褐素。
在实质萎缩的同时，间质纤维组织和脂肪组织往往伴有一定程度的增生，以维持原有器官的正常外观；
有时甚至体积比正常要大，此种情况称为假性肥大，如萎缩的胸腺、萎缩的肌肉等。
萎缩可分为生理性和病理性。
生理性萎缩是生命过程的正常现象，
如青春期后胸腺萎缩，绝经以后的子宫内膜、乳腺和卵巢的萎缩。
老年人几乎一切器官和组织均有不同程度地出现萎缩，
尤以脑、心、肝、皮肤和骨骼等为明显。
病理性萎缩可根据原因的不同，分为以下几类：
○营养不良性萎缩
由营养不良引起的萎缩可波及全身或只发生于局部。
饥饿、慢性结核病、糖尿病和恶性肿瘤等病人由于蛋白质等营养物质摄入不足或消耗过度可引起全身性营养不良性萎缩，称为恶病质。
脑动脉粥样硬化时因慢性血供不足可致脑萎缩。
○废用性萎缩
是由于长期工作负荷减少所致的萎缩。
如骨折后肢体长期固定，可导致肌肉和骨骼体积缩小。
宇航员重量减轻，麻痹肢体的骨骼体积缩小等也属于此类。
废用性萎缩是由于活动减少伴随分解代谢降低，进而对合成代谢产生负反馈调节，使细胞体积缩小。
也可能与器官活动停止后神经向心性冲动减少，致使神经调节活动降低有关。
○去神经性萎缩
下运动神经元或轴突破坏可引起所支配器官组织的萎缩。
例如麻风患者的周围神经受到侵犯时，可导致肢体，尤其是肢体末端部位（包括肌肉、骨骼及皮肤）的明显萎缩。
一方面去神经的肌肉不能自由活动易废用，
另一方面至少在最初几周，肌肉的合成代谢正常而分解代谢加速。
并且神经对血管运动的调节丧失而致局部组织器官的营养不良。
○压迫性萎缩
器官或组组长期受压亦可发生萎缩。
这种萎缩除由于压迫的直接作用外，尚有营养不良和废用两因素的作用。
引起萎缩的压力并不需要过大，关键在于一定压力的持续存在。
例如动脉瘤压迫脊髓引起脊髓萎缩，脑膜瘤引起局部颅骨的萎缩，肾盂积水造成的肾实质萎缩，脑室积水时周围脑组织的萎缩，肝转移性癌结节周围肝细胞的萎缩等。
○内分泌性萎缩
内分泌功能紊乱（主要为功能低下）可引起相应靶器官的萎缩。
例如垂体损害，功能降低，病人的甲状腺、肾上腺和性腺等都萎缩。
甲状腺功能低下时皮肤、毛囊和皮脂腺等萎缩。
但是当甲状腺功能亢进时，由于机体分解代谢加速，患者可呈现全身性消瘦。
●肥大
细胞、组织和器官的体积增大，称为肥大。
组织、器官的肥大通常是由于实质细胞的体积增大所致，可伴有细胞数量的增加。
由于工作负荷增加引起的肥大称为代偿性肥大，
由于激素刺激引起的肥大称为内分泌性肥大。
肥大的细胞合成代谢增加，功能通常增强。
肥大可分为生理性和病理性。
应注意肥大的细胞并未发生变性，应与后面讲到的损伤引起细胞变性时的细胞肿大区别。
○生理性肥大
生理性性肥大的例子有妊娠时子宫的增大。
此时子宫可从正常的壁厚0.4cm，重g增大到壁厚达5cm，重达0g。
妊娠子宫的增大以肥大为主（早期也包含有增生)。
此时雌激素作用于平滑肌细胞内的雌激素受体，使平滑肌细胞蛋白合成增加，细胞体积增大（内分泌性肥大）。
骨骼肌、心肌细胞属于不具有分解能力的永久性细胞，只能以代偿性肥大来适应负荷的增加。
如体力劳动者和运动员的肌肉肥大。
○病理性肥大
高血压病时心脏的肥大属于病理性代偿性肥大。
为适应外周阻力的增加，心肌细胞发生肥大。
幽门狭窄时胃壁平滑肌的肥大；
男性尿道阻塞是膀胱壁平滑肌细胞的肥大；
晚期肾小球肾炎时残存肾单位的肥大；
一侧肾切除后对侧肾的肥大；
肝叶切除后肝细胞增生时伴有的肥大等也属此种情况。
以往所谓的前列腺肥大，实际上主要是由于前列腺的腺体和间质增生所致，现在已改称前列腺增生。
细胞肥大的超微结构改变主要是细胞器增多、蛋白合成和微丝增加。
因此肥大时细胞的增大并非由细胞水肿所致。
肥大细胞蛋白合成增加的机制还未完全清楚。
在心脏至少有两个机制参与。
一是心肌本身的机械性伸展，通过伸展受体，刺激RNA和蛋白质合成。
二是肌细胞表面受体活化从而改变某些收缩蛋白质的表达。
代偿性肥大是有限的，负荷超过一定的极限就会使器官功能发生衰竭，如心力衰竭。这
种情况可能与肥大心肌的血供受到限制，线粒体氧化磷酸化能力有一定限度，或与蛋白合成和降解改变有关。
此时在心肌纤维可见多种可逆性损伤，如肌原纤维收缩成分的溶解和消失。
●增生
器官或组织的实质细胞数目增多称为增生。
增生可致组织、器官的体积增大。
实质细胞的增多是通过有丝分裂来实现的，因此实质细胞有分裂能力的器官（肝、子宫、前列腺等）的体积的增大常常是通过增生和肥大共同完成的。
而没有分裂能力的组织（心肌、骨骼肌等）仅有肥大。
细胞增生常与激素和生长因子的作用有关。
增生也可分生理性和病理性。
○生理性增生
如青春期女性乳腺上皮和妊娠期子宫平滑肌的增生（激素性增生）。
○病理性增生
如过量雌激素刺激引起的子宫内膜增生（激素性增生），此类病人子宫内膜癌发生的危险性增高。
又如雄激素的代谢产物——二氢睾酮可致使前列腺体和间质增生及肥大，导致排尿困难。
肝叶切除后，残存肝细胞分裂增生，最后恢复原有肝脏的正常重量（代偿性增生)。
在创伤愈合过程中，纤维母细胞和血管增生有助于损伤的修复，但增生过度可形成疤痕疙瘩。
细胞增生通常为弥漫性，导致相应的组织、器官呈弥漫性均匀增大。
但在有关激素的作用下，前列腺、甲状腺、肾上腺和乳腺等增生常呈结节状。
这可能是由于这类器官中有的靶细胞对于激素的作用更为敏感。
无论是生理性还是病理性增生，皆由刺激所引起，一旦刺激消除，则增生停止。
这是与肿瘤性增生的主要区别之一。
●化生
一种分化成熟的细胞为另一种分化成熟的细胞所替代的过程称化生。
化生并非由一种成熟的细胞直接转变成另一种成熟的细胞，
而是由较幼稚的细胞（上皮的贮备细胞和结缔组织中的未分化间叶细胞）通过增生转变而成，因此化生只出现在具有增生能力的细胞。
这种分化上的转向通常只发生在同源的细胞之间，即上皮细胞之间或间叶细胞之间，常常由一种特异性较低的细胞取代特异性较高的细胞。
化生主要见于慢性刺激作用下的上皮组织，也可见于间叶组织。
其形成机制可能是环境因素引起相关基因的活化和/或抑制所致，部分通过特异基因DNA的去甲基化或甲基化来实现。
虽然化生的组织对有害的局部环境因素抵抗力增加，但失去了原有正常组织的功能，局部的防御能力反而削弱。
更为重要的是，化生是一种异常的增生，可发生恶变。
○上皮细胞的化生
以鳞状上皮化生（鳞化）最为常见。
如慢性宫颈炎时子宫颈管的柱状上皮化生为鳞状上皮；
长期吸烟者气管和支气管粘膜的假复层纤毛柱状上皮鳞化；
涎腺、胰腺导管和胆管结石时的柱状上皮鳞化；
肾盂膀胱结石时的移行上皮鳞化等。
维生素A缺乏时，在鼻粘膜、支气管、尿道、泪腺和唾腺上皮都可出现鳞化。
鳞化是正常不存在鳞状上皮的器官组织发生鳞状上皮癌的结构基础。
鳞状上皮有时也可以化生为腺上皮，例如Barrett食管就是食管的鳞状上皮为柱状上皮所取代，在此基础上可发生食管的腺癌。
腺上皮化生的例子如发生于慢性胃炎胃粘膜的肠上皮化生（肠化）和假幽门腺化生。
○间叶组织的化生
化生亦可发生于间叶组织。
在正常不形成骨的部位，纤维母细胞可转变成骨母细胞或软骨母细胞，形成骨或软骨。
这类化生多见于局部受损伤的软组织（如在骨化性肌炎）以及一些肿瘤的间质。
上皮组织的化生，在原因消除后可恢复，但骨或软骨化生则不可逆。
◇细胞老化
人体的生命过程一般经过发育、成熟、衰老和死亡几个阶段时。
机体成熟后，随着年龄的增大，几乎所有的器官系统均发生生理功能和组织结构的退行性改变。
这种退行性改变一般统称为老化或衰老。
细胞的老化是个体老化的基础，表现在许多细胞功能的降低和组织形态学的改变。
老化细胞在代谢和功能方面表现为线粒体氧化磷酸化功能减弱、核酸和蛋白质合成减少、摄取营养物质的能力降低和DNA修复功能减弱等。
在形态学上表现为细胞核不规则、异常分叶、线粒体空泡化、内质网减少、高尔基器扭曲和脂褐素沉积等。
人们从基因、代谢和器官水平来解释细胞的老化过程，但迄今没有公认的学说。
老化时钟和代谢遗传损害积累学说是两种主要的学说。
●老化时钟
实验证明正常组织细胞在体外培养的条件下的分裂能力是有限的。
经过一定次数的传代培养后便会死亡，而培养的肿瘤细胞是永生的。
正常人成纤维母细胞在培养条件下可进行60次的群体倍增，
而早老性常染色体隐性遗传病——Werner综合征病人的纤维母细胞只有20次。
上述现象提示细胞的增殖次数是由基因组中记时器即老化时钟所控制的。
端粒和端粒酶的发现证实了老化时钟的存在。
端粒是位于真核细胞线性染色体末端的一种特殊结构，由端粒染色体末端DNA和末端DNA节结合蛋白构成的复合物。
端粒的作用是保护基因组的完整性，防止染色体的融合、丢失和降解。
端粒DNA的主要成分是富含鸟嘌呤的简单串联重复序列，可重复长达10kb以上。
端粒结合蛋白具有序列特异性，保护端粒DNA免受化学修饰和核酸酶的作用。
端粒的长短与细胞的“年龄”呈反相关，细胞越老，端粒越短，反之亦然。
端粒长度的维持是通过端粒酶作用来实现的。
端粒酶以自身含有的RNA作为模板合成和补充端粒的长度，具有逆转录酶活性，是一种RNA依赖的DNA聚合酶。
在正常情况下，生殖细胞和干细胞中存在有端粒酶的活性，而在其他细胞中则不能检测出端粒酶的活性。
随着体细胞的分裂，端粒逐渐缩短，细胞走向老化。
而在肿瘤细胞中端粒酶则再度活化，细胞无休止地分裂繁殖。
●代谢产物累积，遗传物质损伤和老化
细胞寿命除了受老化时钟控制外，也受细胞损伤和修复之间平衡的影响。
代谢产物如氧自由基的大量产生，或者抗氧化防御防御机制活性的降低，
使生物大分子遭受氧化损伤，从而引起细胞生理功能受损，细胞发生老化。
细胞内代谢产物和外环境毒性物质经常引起DNA的损伤。
在正常情况下，绝大多数损伤可由完整的DNA损伤修复系统得以修复。
DNA损伤修复机制的先天或后天的缺陷，随着年龄增大其修复活性的降低以及不能被修复的损伤的累积均可使细胞内遗传物质缺陷日益增多，引起细胞老化。
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