原标题：胶质母细胞瘤室管膜下区(SVZ)放疗研究进展
信息来源：中华放射肿瘤学杂志年6月第26卷第6期
作者：王陈刚、罗毅君、李明焕、于金明
摘要：胶质母细胞瘤(WHOIV级)中包含有少量的胶质瘤干细胞,这些干细胞有独特的自我更新和分化的能力。在成年人脑组织中室管膜下区包含大量神经干细胞,这里可能是胶质瘤干细胞的储藏库,可以促进肿瘤形成及复发。SVZ受累的胶质母细胞瘤术后容易早期复发及颅内转移,因而SVZ的放疗对胶质母细胞患者的生存可能有潜在的影响。本综述复习相关的基础研究及临床观察,探讨胶质母细胞瘤患者SVZ放疗的价值以及今后的研究方向。
胶质母细胞瘤(GBM,WHOIV级)是最常见的中枢神经系统恶性肿瘤,占恶性原发性脑和中枢神经系统肿瘤的45.2%,脑胶质瘤的54%。基于CBTRUS报告,GBM的平均每年年龄调整发病率为3.19/10万,在大脑和中枢神经系统恶性肿瘤中发病率最高。
目前新诊断为胶质母细胞瘤的患者标准治疗过程是最大程度的外科手术切除,然后给予放疗并同步替莫唑胺(TMZ)辅助化疗,之后给予六个周期TMZ的维持治疗。尽管积极治疗,胶质母细胞瘤的一个特征性的表现就是倾向于复发,结果导致胶质母细胞瘤患者的中位OS约为15个月,而中位PFS7个月。因此,胶质母细胞瘤目前被认为是不可治愈的。胶质母细胞瘤表现为肿瘤的经典特征,包括免疫抑制、持续增殖、血管生成和浸润。
胶质母细胞瘤中包含具有自我更新和分化能力的胶质瘤干细胞,而这些胶质瘤干细胞是造成GBM术后同步放化疗抵抗的关键因素。在成年人的脑组织中,SVZ包含大量神经干细胞,这些干细胞可能转化为胶质瘤干细胞,可以促进肿瘤的形成及复发。本文复习SVZ与GBM复发、生存相关的基础及临床研究,探讨胶质母细胞瘤患者SVZ放疗的价值。
一、SVZ与胶质瘤干细胞
肿瘤干细胞的理论认为,肿瘤组织中有一小部分具有自我更新、繁殖及分化为多种谱系能力的细胞,类似于正常细胞中的干细胞,称之为肿瘤干细胞。脑胶质母细胞瘤中也存在一小部分肿瘤干细胞,称为GSC。它们对放疗和化疗均有抵抗性,且具有再次形成肿瘤的能力,其可能成为胶质母细胞瘤复发的根源。研究发现,应用TMZ治疗GBM,GSC和其余肿瘤细胞均减少,但停用TMZ5d后,GSC便可快速增殖。而相比于对TMZ的抵抗,GSC对放疗的抵抗性更强。GSC可以通过优先激活DNA损害检测反应和提高DNA的损害修复能力,使其获得比其他肿瘤细胞更强的抗性。同时,CD被认为是GSC的重要标志物,而CD高表达的GBM患者,其OS及PFS均明显缩短。这也进一步证实了肿瘤干细胞理论。
一个公认的胶质瘤干细胞来源是SVZ。SVZ是位于侧脑室旁的3~5mm厚的区域,它是成年人脑内最大的神经生成区域,其内包含大量的神经干细胞。脑肿瘤的体外研究表明,在经过一系列的原癌基因和抑癌基因突变后,神经干细胞可能转变成肿瘤干细胞,并最终可能会让它们具有促进肿瘤形成的能力。具有多种分化潜能的神经干细胞与胶质瘤干细胞具有许多相似的性质,包括在人类脑内迁移的能力。同时,有研究表明,胶质瘤细胞可以释放某些因子,积极吸引附近的神经干细胞并诱导它们恶性转化为肿瘤干细胞。此外,在小鼠模型中,位于SVZ的神经干细胞癌基因的激活会导致神经干细胞大量增殖及迁移增多,进而导致在小鼠的大脑皮层形成浸润性胶质瘤。
研究表明,放疗可以使成年小鼠大脑神经生发区的增殖细胞数量减少或失能。在SVZ,星形细胞瘤样神经干细胞、快速增殖的前体细胞以及成神经细胞是主要受放射线影响的细胞,而放射线对室管膜细胞的影响较小。电子显微镜显示,对SVZ局部照射30d后,神经干细胞数量减少,快速增殖的前体细胞几乎不存在,成神经细胞变的稀少。此外,体外实验研究显示,SVZ照射后残留的神经干细胞失去了形成神经球的功能,表明这些神经干细胞失去了增殖能力。同时,对SVZ的照射可导致成神经细胞由SVZ迁移到嗅球的能力减弱。
同时,放疗也会改变SVZ的微环境。研究显示接受过照射的SVZ的神经干细胞不能通过喙状迁移流完成迁移,即放疗后的SVZ微环境变得不利于神经干细胞的播散。此外,放疗还会破坏SVZ微血管的生成并导致因活化的小胶质细胞数量增多而带来的局部炎症,而这些活化的小胶质细胞可以引起促炎性细胞因子的增加,如IL?1β、TNF?α等,进而影响神经干细胞的功能。因此,放疗对SVZ的作用不仅包括对暴露在照射下的神经干细胞的影响,也包括对这些细胞所处微环境的影响。
通过上述基础研究,我们可知SVZ包含大量的可发生恶性转化的神经干细胞,这些干细胞可以迁移到脑胶质瘤组织内,支持肿瘤进一步的恶性转化,并表现出对标准治疗的抵抗性。而对SVZ的放疗,可使这些具有恶变潜能的神经干细胞数量减少或失能,进而有可能减少胶质母细胞瘤的复发或转移。
二、SVZ受累与GBM复发
除上述对SVZ的神经干细胞的基础研究,针对SVZ的多个临床研究显示SVZ受累对GBM的复发和患者的生存有影响。
Young等通过回顾分析39例新诊断为GBM的患者,观察肿瘤位置与SVZ的关系对患者生存是否有影响。他们通过MR的T2加权像和钆对比增强T1加权像,判断肿瘤是否累及SVZ,单变量和多变量Cox回归分析显示肿瘤累及SVZ是较短的肿瘤PFS和OS的独立预后因素。即胶质母细胞瘤累及侧脑室的SVZ,患者有更差的预后。
Ho等也得出了相似结论,他们对—年间在美国NCI接受治疗的例GBM患者进行回顾分析,结果显示肿瘤位于侧脑室周围(即SVZ)的患者中位PFS及OS分别为5.7个月和17.5个月,远低于非脑室周围肿瘤患者的8.9个月和23.3个月。
Jafri等的研究也证实肿瘤累及SVZ的胶质母细胞患者在生存方面有更差的预后,他们对91例GBM患者的MR图像和临床数据进行收集并做了回顾分析;在术前的MR图像中对比增强的病变同时累及SVZ和脑皮质被分为I型,只有SVZ被累及分为II型,只有脑皮质被累及分为III型,SVZ和脑皮质均未累及分为IV型;结果显示I型只有39%患者没有复发,中位生存期也只有6个月,明显低于II—IV型。肿瘤累及SVZ的患者PFS达6个月的只有47%,而肿瘤未累及SVZ的患者则有69%6个月。因此,作者认为与未累及SVZ的患者相比,累及SVZ的患者表现为在更短的时间内复发或进展。
Adbrg等报道了GBM患者的原发肿瘤与SVZ的位置关系可以作为影响患者生存的独立预后因素。他们收集了50例长期生存患者(3年)和50例短期生存患者(1年)的术前及术后的MR图像,并分析了相关临床资料;长期生存患者的中位PFS及OS分别为25.4个月和55.9个月,而短期生存患者有显著较低的PFS和OS,分别为4.2个月和6.6个月;生存分析显示年龄60岁、肿瘤完全切除以及肿瘤未累及SVZ是延长患者生存的重要因素。这项研究表明GBM患者的原发肿瘤与SVZ的位置关系对患者的生存有显著影响。同年,Adbrg等[25]进一步对例—年间在医院接受治疗GBM患者进行回顾性分析。研究发现,SVZ受累的GBM患者,其PFS和OS均显著下降。进一步研究发现,肿瘤累及SVZ的患者,发生远处转移及多发转移的可能性更大。因此,作者得出结论:GBM累及SVZ与患者生存期缩短有关,并有较高的多灶转移或远处转移的风险。
以上临床研究均表明GBM患者的原发肿瘤累及SVZ,更容易出现颅内复发转移,患者生存也更差。这也为通过SVZ放疗来改善GBM患者生存提供了临床依据。
三、SVZ放疗与GBM患者生存
上述基础及临床研究提示我们,对SVZ积极的治疗可能会增强对胶质母细胞瘤的控制,从而延长患者生存。然而,对高级别胶质瘤患者的神经干细胞区进行放疗能否使患者生存获益仍存在争议。但是,逐渐增加的临床证据表明,SVZ的放疗剂量与GBM患者的生存有关。Evrs等的研究首次验证了这一假说,该研究纳入在同一个机构统一接受手术及放化疗的55例高级别胶质瘤患者;通过放疗计划软件和影像学记录,将干细胞区的剂量学相关数据与患者生存时间进行分析;与43Gy(平均SVZ剂量中位数)比较,双侧SVZ43Gy的照射剂量与PFS改善显著相关;此外在多变量分析中,双侧SVZ接受平均剂量43Gy组获得的死亡风险比为0.73。因此,作者认为,较之单独放疗原发肿瘤,成人SVZ接受照射可显著生存获益。
然而,来自荷兰研究小组却未得到类似结果。Slotman等回顾分析了87例新诊断为胶质母细胞瘤的患者接受标准治疗后的生存状况,用43Gy剂量为分组剂量,同侧、对侧、双侧SVZ均不能证明与PFS或OS显著相关,通过改变分组剂量为30、40、50Gy进行探索性分析也未获得相关结果。然而,在肿瘤完全切除患者中双侧SVZ接受分组剂量为30Gy,显示与OS及PFS显著相关。在肿瘤完全切除的32例患者中7例对侧SVZ接受剂量43Gy的无远处转移,25例对侧SVZ接受较低剂量照射者发生了远处转移;因此作者得出对侧SVZ接受高剂量照射能减少肿瘤完全切除患者的颅内远处转移发生的结论。Chn等也通过试验证实,只有在肿瘤完全切除的GBM患者中,增加SVZ的剂量可以使患者生存受益。
Gupta等通过分析提出SVZ放疗对患者生存有潜在影响的结论,即同侧SVZ接受高剂量照射与明显改善OS相关,同时单因素分析也显示对侧SVZ接受高剂量照射与预后差相关。Elicin等也发表了相似结果,对侧SVZ剂量59.2Gy和较差的中位PFS相关。进一步亚组分析发现,在次全切除/活检组对侧SVZ剂量59.2Gy与差的OS相关;作者认为这并不能就认为对侧SVZ接受高剂量照射就会导致更糟的预后。因为对侧SVZ接受高剂量照射的患者有更大的肿瘤,更容易越过中线,更可能只能选被次全切除,而对侧SVZ接受低剂量照射组,肿瘤更可能局限于中线一侧并被完整切除。
鉴于之前发表的互相矛盾的结果,L等对来自2个学术中心的例患者进行了汇总分析,试图证明神经干细胞区照射在GBM治疗中的潜在作用。在例患者中21例的同侧SVZ接受高剂量照射(定义为Gy)。此分组剂量的选择,是根据假设,要根除恶性胶质瘤干细胞,必须要有足够高的剂量,而GBM的CTV标准剂量为59.4~Gy。与那些同侧SVZ接受低剂量放疗患者相比,接受高剂量放疗者中位PFS显著改善且OS也有延长;在多变量分析中同侧SVZ接受高剂量照射可以作为PFS的预后因子,但对OS并未表现出任何意义。为了进一步探讨同侧SVZ接受Gy的放疗是否是导致PFS改善的最小剂量,作者使用不同的分组剂量对数据进行重新分析,但都未发现统计学意义。同时,作者将双侧SVZ放疗剂量以43Gy为分组条件(基于其先前报道的结果)分析其对患者生存的影响,也未显示统计学意义。
目前,有两项关于GBM患者SVZ放疗的前瞻性临床试验正在进行中,而其针对SVZ的靶区勾画方式也各有不同。来自贝斯以色列医学中心的NCT试验,是在标准治疗的基础上改变放疗靶区勾画方式为以术腔+瘤周水肿带+同侧SVZ为靶区,照射46Gy后缩野为术腔局部加量至60Gy。而来自悉尼的Kimml综合癌症中心提出的NCT临床试验是以术腔+瘤周水肿+双侧SVZ为靶区,照射46Gy后缩野为术腔+同侧SVZ局部加量至60Gy。前瞻性临床试验的结果也许可以更好的确定特定人群SVZ放疗对GBM复发及患者预后的影响。
综合分析上述研究,比较一致的结论是增加SVZ的放疗剂量可能影响患者的PFS。同时,多个研究提示只有在原发灶完全切除、转移灶影响到患者生存时,针对SVZ放疗才可能有生存获益;这也为后续研究选择SVZ放疗的亚组人群提供了依据。然而,迄今为止讨论SVZ放疗剂量和GBM患者生存的所有报道的研究均是小样本回顾分析,其存在潜在的固有偏倚。这些研究方法的局限性包括在SVZ和CTV勾画、放疗处方剂量(单期和双期计划)以及SVZ分组剂量的不同。虽然对传统的预后因素,如年龄、体力状态和肿瘤的切除程度进行了分析,但分子标志物如6O?甲基鸟嘌呤甲基转移酶基因启动子甲基化状态或异柠檬酸脱氢酶1基因突变状态并没有被考虑,而这些现在已被证明是GBM独立的预后因素。同时,选择OS作为研究终点并不很合适,因为许多患者在GBM复发或转移后进行了补救治疗,而补救治疗的方案各不相同,使SVZ的放疗剂量与GBM患者的OS期之间充满了不确定性。
四、小结
尽管只有有限的实验研究和间接的临床证据,肿瘤干细胞假说及其在GBM患者中针对神经干细胞区的治疗的意义仍是一个迅速发展的领域。位于SVZ的具有恶性潜能的神经干细胞可能启动或促进肿瘤的生成以及在整个脑内的迁移,从而导致疾病进展和治疗抵抗。回顾以往研究显示,对SVZ的照射可能减少GBM患者术后颅内复发转移。然而,由于受多种因素影响,SVZ放疗剂量与GBM患者生存之间的关系仍是一个有争议的问题。因此,需要通过更多前瞻性的临床试验,针对合适的亚组人群,在尽量不影响肿瘤靶区情况下,尝试刻意的给予SVZ高剂量放疗,以获取更可信的数据;通过多因素分析来确定潜在的肿瘤干细胞区照射对GBM患者的影响,进而指导GBM患者放疗计划的制定。
参考文献：略
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