瑞舒伐他汀上市以来，广泛应用于动脉粥样硬化疾病的治疗，并积累了充分的循证医学证据证明其有效性及安全性。本期《门诊》杂志特别邀请医院（医院）叶平教授，梳理近年来发布的相关临床研究，为广大医师进一步解析瑞舒伐他汀在动脉粥样硬化性疾病治疗中的应用。
《门诊》：年您在BMCCARDIOVASCULARDISORDERS杂志上发表了一篇关于“瑞舒伐他汀早期降低颈动脉粥样硬化斑块脂质含量的MRI研究”的文章，请简要介绍一下该研究。叶平教授：REACH研究是一项开放标签的、前瞻性自身对照研究，通过高分辨MRI评价斑块变化情况，旨在探讨常规剂量瑞舒伐他汀对我国颈动脉粥样硬化斑块患者的治疗作用。主要观察终点为斑块脂质核心的缩小，次要观察终点为斑块体积及新型指标（以血浆容积百分比VP反映血管新生，以Ktrans反映斑块内巨噬细胞流入数量）的变化。该试验设想始于年，经过漫长的筛选阶段，共计筛选例颈动脉斑块患者，入选标准主要包括颈动脉斑块狭窄＜70％、既往未使用过他汀治疗，LDL-C＞mg/dL以及签署知情同意书等，并于年入选第一例患者，最终完成2年随访且图像符合分析要求者共计32例。
根据我国年发布的《中国成人血脂异常防治指南》，极高危人群（ACS或缺血性心血管病合并DM）LDL-C水平应低于80mg/dL。尽管试验入选患者仅为颈动脉动脉粥样硬化斑块者，但我们仍将治疗后LDL-C目标水平定为＜80mg/dL。试验中瑞舒伐他汀的初始剂量10mg/d，并于1个月后检测患者血LDL-C水平。如患者LDL-C＞80mg/dL，则将其剂量加至20mg；如50mg/dL＜LDL-C＜80mg/dL，则继续维持初始剂量；如患者LDL-C＜50mg/dL，则将瑞舒伐他汀剂量减至5mg。随访显示颈动脉粥样硬化斑块患者接受瑞舒伐他汀平均日治疗剂量11mg，LDL-C水平降低47％，HDL-C升高10％。治疗3个月即可使斑块中富含脂质的坏死核心（LRNC）显著缩小（图1），并减少斑块处血管外膜和斑块内血管新生，1年和2年随访示效果持续存在。由于REACH研究样本数量较小，2年随访斑块缩小，但差别未达到统计学意义的显著性，但仍可提示瑞舒伐他汀可以阻断患者斑块的自然进展。以上结果提示，瑞舒伐他汀通过显著降低血LDL-C水平，减缓LDL-C进入到斑块的速度，从而达到缩小及稳定斑块的目的。此研究结果与国际上其他相关研究类似。
《门诊》：METEOR研究是一项历时24个月的随机双盲安慰剂对照的国际性研究，旨在评价瑞舒伐他汀治疗两年是否可以减慢甚至逆转颈动脉管壁内中膜厚度（CIMT）的进展。与METEOR研究相比，REACH研究的结果对于中国患者的临床实践有怎样的意义？叶平教授：首先，两个研究入选的人群和剂量不一样，METEOR研究采用40mg瑞舒伐他汀，入选的患者为Framingham危险评分低危且CIMT在1.2mm～3.5mm之间，主要观察终点为最大CIMT的年变化率，以颈动脉内中膜增厚为标准，属于动脉粥样硬化发生的前期。METEOR研究结果显示经瑞舒伐他汀治疗2年后相比基线CIMT没有进一步进展，而安慰剂组相比于基线CIMT显著增加，基于这一研究结果美国FDA批准了瑞舒伐他汀延缓动脉粥样硬化进展的适应证。而我们所做的REACH研究所入选患者明确存在颈动脉粥样硬化斑块，使用的瑞舒伐他汀平均剂量是11mg，并采用MRI测量颈动脉斑块的体积和其成分，较CIMT更确切反映他汀干预对斑块的整体疗效。
其次，众所周知，绝大多数急性冠脉综合征是由动脉粥样硬化斑块出血、破裂、血栓形成等一系列变化引发。近年来，越来越多的研究表明斑块的易损性与斑块成分有关，而非仅仅是管腔的狭窄程度。易损斑块往往有较大的脂质核心、较薄的纤维帽以及斑块内炎症反应明显等特征。因此，斑块的缩小与斑块内成分改变的意义并不相同，斑块成分的改变意味着斑块更稳定。在研究中，通过MRI检测可以发现斑块内成分的改变（包括脂质核心、血管新生以及其他不稳定指标），而METEOR研究并未监测斑块内成分的改变。
再者，REACH研究是首个通过MRI评估瑞舒伐他汀对中国患者动脉粥样硬化斑块进展影响的试验，而METEOR研究中并未入组中国患者。通过REACH研究，我们发现，在中国患者群中，瑞舒伐他汀平均剂量11mg即可以将LDL-C降至基本理想状态，并在治疗早期即可稳定斑块。这点对于中国心血管病的临床治疗更具有参考意义。
《门诊》：如您所言，REACH研究提示瑞舒伐他汀可以阻断中国患者斑块的自然进展，国际上亦有其他研究提示他汀类药物可以延缓动脉粥样硬化斑块进展甚至逆转动脉粥样硬化斑块。请问，稳定或逆转斑块有何临床意义？叶平教授：个人认为，斑块的稳定和逆转是防治缺血性心血管事件最重要的一环。RCTs荟萃分析显示，LDL-C每降低1mmol/L可以使冠脉事件减少23％，血管事件减少21％。既往有关IVUS的研究表明，斑块体积变化与LDL-C水平呈线性关系，通过应用他汀使LDL-C降幅超过50％可以逆转斑块，尤其对于薄帽纤维粥样斑块（Thin-capFibroatheroma，TCFA），他汀可以显著减少坏死脂核体积和百分比，成为斑块稳定和逆转的基础。
就现有理论和临床试验证据而言，斑块逆转和斑块稳定相互关联，而并非两个独立观念。通过REACH研究的临床体会，颈动脉斑块可以逆转的患者多为不稳定斑块患者，其脂核相对较大。瑞舒伐他汀通过以下方式达到稳定斑块的效果：第一，显著降低血LDL-C水平，使脂核缩小，纤维帽变厚；第二，减少斑块内和血管外膜血管新生，即滋养血管减少，阻断或延缓斑块的进一步发展；第三，减轻炎症状态，从而有助于斑块的稳定。Spence研究显示以稳定／逆转动脉粥样硬化斑块为治疗目标能显著降低心脑血管事件。
《门诊》：年，J.DAVIDSPENCE教授发表在STROKE杂志上的一项研究指出，如果以血脂作为动脉粥样硬化治疗的“门槛”，那么众多患者将失去斑块稳定或逆转机会，并提议将临床治疗思路从治疗危险因素转为治疗动脉粥样硬化斑块。对此您如何看？叶平教授：血LDL-C便于监测，可以作为研究的中间参考指标而非主要观察终点。事实上，某些药物譬如雌激素类药物，虽然可以降低血LDL-C，但是长远来看并未降低不良心血管事件的发生率。而他汀类药物可以降低LDL-C，稳定和延缓斑块进展，从而减少缺血性心血管事件的发生。
Spence教授指出，尽管严格按照指南治疗危险因素，仍有69％的患者斑块在进展。其中Framingham评分为高危的患者中只有30％发生了事件，而70％的事件发生在高颈动脉总斑块面积（CTPA）患者中。本研究评估了颈动脉动脉粥样硬化管理模式的转换对患者治疗预后的影响。该研究共纳入例患者（包括卒中、TIA或症状性颈动脉狭窄等）。从年到年，治疗以控制危险因素达标为主，之后转换治疗理念，即不管危险因素是否达标，所有患者均接受药物强化治疗（包括降脂、降压、抗血小板治疗）。其中强化降脂包括：1.不管LDL-C是否达标，直接增加他汀至最大可耐受剂量；2.如斑块依然进展，加用依折麦布10mg；3.如斑块继续进展，加用烟酸或非诺贝特。研究证实，以动脉粥样硬化斑块为靶目标进行强化他汀治疗，斑块进展率迅速降低（图2）。而颈动脉斑块的逆转可显著提高患者的无事件（包括卒中）生存率（图3），此前并没有类似的研究公布。该研究证明了积极干预危险因素，包括强化他汀治疗实现斑块稳定和逆转，与观察到的临床不良心血管事件降低有关。这一研究为我们提出一个重要的理念，即动脉粥样斑块的改善是降低心血管事件的基础，但就我国目前临床状况，以监测动脉斑块面积变化为靶标的具体操作仍有一定困难。
危险因素的管理与缩小动脉粥样斑块两者的关系，我认为可以概括为“立足当下，放眼未来”。“立足当下”即管理好患者危险因素，包括他汀强化降脂、降压、戒烟、降血糖，以及保持良好的生活方式，控制体重等；而“放眼未来”则以稳定患者斑块、降低远期事件发生率为目的。这两者并不矛盾，而是能够达成整体治疗策略的统一。
《门诊》：REACH研究中患者随访时间长达24个月，其中药物的安全性和患者耐受性如何？目前临床上有专家对他汀类药物的安全性仍存有顾虑，您如何看待这一问题？叶平教授：REACH研究中最终完成随访的患者共计32例，基数较小，就我临床观察而言，此32例患者中，即便部分患者用药量达到20mg，瑞舒伐他汀安全性依然良好。他汀常见安全性是肝脏和肌肉安全性，美国国家脂质学会（NLA）有关他汀肝脏安全性评估建议指出，他汀相关的肝酶升高并不是肝脏损害的指征；肝酶轻度增高后继续使用他汀尚无引起肝衰竭的报道；尚无证据表明大剂量他汀与明显肝损伤及肝衰竭有关。而就其肌肉安全性而言，接受他汀治疗的患者出现肌炎及严重的横纹肌溶解罕见，且往往发生于合并多种疾病和／或联合使用多种药物的患者。选择药物相互作用相对较小的他汀，可能降低肌病风险。因此他汀总体安全性良好，临床中应用中注意观察检测即可。
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