一
如何评估脓毒症患者心室动脉藕联
上海复旦儿科重症医学科朱雪梅
重症行者翻译组
目的：强调心室动脉耦联在脓毒症病理生理学中的作用以及如何评估。
最新发现：大多数脓毒症患者在诊断时表现为心室动脉失耦联，往往尽管存在低血压，但动脉弹性(Ea)大于左室(LV)收缩期末期弹性(Ees)。心室动脉耦联情况可以预测异质性人群复苏时心血管的反应性。
总结：心室动脉耦联被量化为Ea与Ees的比值。当Ea/Ees接近1时，心血管功能效率最优。当动脉系统液体负荷过高时，无论源自血管张力增加，还是源自左室收缩力下降，还是两者兼具，Ea/Ees都大于1(即心室动脉失藕联)，心脏效率下降而导致心力衰竭，容量反应性丧失，如果过程持续，病死率增加。无创超声心动图与动脉压监测相结合，可在床旁对Ea和Ees进行评估。采用该方法，已有研究显示了心室动脉耦联在明确初始心血管功能状态、对治疗的反应性和危重疾病预后方面的关键作用。床旁序贯监测心室动脉耦联对需要复苏的脓毒症患者提供了一个独特的评估心血管因素的机会。
背景
脓毒症休克是一种危及生命、宿主对感染反应失控导致的急性心血管失代偿和严重的血流动力学障碍。脓毒症休克的特征是急性心血管功能障碍，全身低血压、血管扩张和血管失张力导致的周围灌注受损、组织供氧不足，从而导致代谢紊乱和多器官功能障碍。由于心血管功能依赖于心脏和循环之间动态的相互作用，脓毒性休克中发生的血流动力学不稳的病理过程可能涉及多种机制。心室-动脉耦联是心血管功能的主要决定因素之一，这一概念被越来越多地重视。已多次证实，心血管功能依赖于心脏和循环之间的动态相互作用，目的是通过维持足够高的动脉压使血流自动调节，从而提供足够的心输出量(CO)和器官灌注。我们和其他学者已经证实，心室动脉失藕联可能是脓毒症患者血流动力学失衡最重要的机制之一。
心室动脉藕联的概念
心室-动脉耦联是动脉弹性(Ea)与左心室(LV)收缩期末期弹性(Ees)的比值。通过心脏和血管系统之间的动态相互作用，Ea/Ees代表了心血管系统为器官提供充足的周围灌注和氧气输送的效率。由于稳定状态下的左室每搏量(SV)既由动脉压决定，又受动脉压的限制，因此，在特点的患者中，每搏量与动脉压的相互作用就代表了心室-动脉藕联的终产物。正如前面所说，当这一系统藕联良好时，心血管功能最佳，此时Ea/Ees接近1(Ea/Ees=1±0.36)，即Ea=2.2±0.8mmHg/ml、Ees=2.3±1mmHg/ml。这在左室对动脉负荷的连续调节提供了充足的心输出量、对周围器官合适的灌注压和血流分布时即会发生。此外，Ea/Ees定义了左心室活力的主要决定因素之一，在这个时候左室转送每搏量至动脉系统时所需要的机械能最佳。这发生在Ea与Ees相等时。当心脏和血管系统之间的动态相互作用失效时，也就是在不同的急性和慢性病理条件下，Ea和Ees即会发生改变，这一系统变得失藕联(Ea/Ees1)。
心室动脉失藕联可导致严重的心血管功能障碍和血流动力学障碍，导致循环衰竭，心脏功能障碍，或两者兼而有之。最近的研究表明，脓毒症尽管存在低血压，心室动脉失藕联普遍存在。心室动脉藕联在心血管功能中起着关键作用的概念并不新鲜，但我们能够在床旁去评估它的思想却是全新的。心室动脉失藕联在评估血流动力学状态和治疗反应性方面起着重要作用。
脓毒症休克心室动脉失藕联
脓毒症休克的特征是急性心血管功能障碍，循环和心脏衰竭常同时发生，导致严重的血液动力学障碍。全身动脉低血压、血管扩张和血管失张力(尽管心输出量值相对较高或保持正常)往往导致周围低灌注、组织供氧不足，从而导致代谢紊乱和多器官功能障碍。由于这些原因，现有的拯救脓毒症指南推荐早期治疗，旨在恢复循环以创造足够的心输出量及平均动脉压力以满足组织灌注。尽管最初液体复苏迅速，许多脓毒症患者仍因器官灌注受损而持续低血压，即脓毒症休克。这并不奇怪，脓毒症休克血流动力学失稳可能源于不同的病理生理机制和患者不同程度的心血管储备，对液体复苏的初始反应在不同的患者中是相当不同的。我们假设心室动脉失藕联是脓毒症患者之间反应差异的主要决定因素。因此，旨在恢复心室-动脉藕联的治疗即可能改善心血管状态，而不受CO或动脉压的影响。
脓毒症休克时Ea和Ees均可发生改变。心肌抑制对舒张期顺应性和收缩力均有影响。病理性血管扩张，或称为血管麻痹，通常是脓毒症休克的一个显著特征。这可能是因为当内源性儿茶酚胺水平通常较高时，血管内皮细胞和平滑肌细胞之间发生了显著的原发性改变。两种肾上腺素能受体都下调。平滑肌细胞超极化和内源性血管加压素的丢失已经在脓毒症血管麻痹的病理生理过程中体现。然而，在治疗危重病人时最常见的脓毒性休克血流动力学特征是增加了Ea，往往结果是由于输注了外源性血管活性药物而引起药理性血管收缩，而由于脓毒性心肌病引起了相应Ees下降。
尽管在大多数脓毒症休克患者中，Ea/Ees大于1且心室动脉系统是失藕联的，但一些患者表现为正常的Ea/Ees，这是因为适当的治疗方法恢复了这种藕联性或者脓毒症时依然存在正常的心功能。在此背景下，对脓毒性休克心室动脉藕联的评估不仅有助于评估循环衰竭的潜在病理生理学，而且也有助于预测治疗反应，以及评估已给予的治疗策略的有效性。
如何评估心室动脉藕联（VAC）
要评估危重病人的VAC，需要可以携带到床边以及具备必要时重复测量功能的诊断工具。由于心室动脉耦联是由Ea与Ees的比值来定义的，因此该工具需要能够同时测量Ea和Ees。图1描述了采用左室压力-容积关系作为基本结构时每搏动脉压和左室功能的关系。
Ea是射血末期左室受到的净后负荷。左室每搏量（SV）射入中心大动脉后，主要依靠射血频率、大动脉顺应性、平均血管阻力以及那一次心搏时初始舒张期动脉压力来增加动脉压。Ea可以定义为，当SV增加时，动脉系统增加压力的能力；Ea是收缩期末容积点在左室压力/容积(PV)环上从左室舒张末容积(LVEDV)到左室收缩期末压力(LVESP)的连成的斜线(图1)。
SV随着快速变化的LVEDV而变化，Ees即是一系列左室搏动产生的收缩末期压力-容积关系(ESPVR)的斜线，左室Ees是一个不依赖于压力的左心室收缩功能指标，可以观察心肌固有收缩力和左室收缩效率。实际上，虽然心肌固有收缩力是左室功能的主要决定因素，但其他参数，如心肌整体收缩同步性、左室几何形状和心肌细胞的生化特性等对整体心室功能均有贡献。为了达到解释目的，在不改变前负荷情况下，我们就图1画了一条ESPVR线。不过下面我们将描述如何采用单一心搏方法来间接测量。
心室动脉藕联，即Ea/Ees，是由压力/容积环分析计算的，由Suga和Sugawa以及后来的Suganawa等人首先提出。这种方法需要有创的心室导管，目前已经探索了几种无创方法来评估心室-动脉藕联。在众多被提出的无创方法中，Chen等提出的改良每搏法是首个被心室-动脉藕联有创测量验证过的方法，至今仍是最精确和有效的方法。在收缩过程中，左室弹性(或刚度)逐渐增加，不依赖压力状态直到收缩期结束。Chen等人假设Ees可以通过分析单次心搏LVPV环来估算。超声心动图对左室舒张末期和收缩期末期面积的测量，允许可以通过测量左室射血分数(LVEF)、SV、前射血时间和收缩期间隔时间，并结合收缩期和舒张期动脉压的测量，来估计单次心搏的Ees。Chen等人的方法是基于这样的假设，收缩末期压力变化在测量值范围以内呈线性关系，并且随着收缩末期压力的变化，在收缩末期压力为0时（V0）存在一个恒定的最小左心室容积。随着床边超声心动图在重症监护中的应用越来越多，多种单次心搏法可用于测量Ees，因为其计算所需的所有要素均可从心电图、动脉压和常规超声心动图记录值中获得。虽然Chen方法仍然是临床上参考的无创方法，但对Ees的测量可以简化为其他一些单次心搏法。Ees可以通过收缩末期压力(ESP)与收缩期末容积(ESV)的比值来计算。但这假设基于V0等于0ml，而通常情况并非如此。在最近的一项回顾性单中心研究中，对86名连续入住ICU的危重病人采用LVESP/EVP的两种无创方法来测量Ees，并与Chen方法进行了比较。一种方法中，Ees计算为0.9*收缩期动脉压(SAP)/ESV，另一种方法中其计算为Ea/(1/LVEF)-1。Ea计算为0.9*SAP/SV(mmHg/ml)。尽管最近的指南支持Chen方法或基于算法的ESP/ESV来评估重症患者的心室动脉藕联，但作者得出的结论是，不仅仅在测量上，而且在采用心室动脉藕联指导治疗带来的变化评价上，基于算法的ESP/ESV方法都不能替代Chen等人的方法。
近年来，我们发布了一个采用Chen等人的方法床旁测量心室动脉藕联的移动应用程序(iElastance)。该软件采用超声心动图的测量参数(SV、射血分数、总射血时间和前射血时间)和血流动力学参数(舒张压和收缩压)来计算Ea、Ees和心室动脉耦联。该应用程序易于使用，即使不能取代采集数据的临床评估，也非常有益，尤其在危重病人，快速的临床评估心室动脉藕联对诊断和治疗干预是极其有益的。在需要快速评估和及时治疗的脓毒症场景中，这一点尤为重要。
脓毒症患者中已被证实的心室动脉藕联的证据
床边无创超声心动图测量心室-动脉藕联增加了对脓毒性休克血流动力学损伤的病理生理学认识。另外作为一种先进的动态血流动力学监测工具，无创床旁经胸超声心动图可以评估Ea和Ees，因此，Ea/Ees可以更好地理解脓毒症患者血流动力学不稳定潜在的病理生理机制。Guarracino等人对危重脓毒症患者采用Chen等评估Ees的方法来测量Ees和Ea。Ees采用Chen等提出的单次心搏法进行计算。Ea计算为0.9*(收缩期动脉压/SV)，同时计算Ea/Ees比值。在初始研究中，他们测量了脓毒症患者入ICU后的心室-动脉藕联，并将脓毒症患者估测的心室-动脉藕联与其他非脓毒症重症患者进行了比较。他们发现，大多数脓毒症患者Ea/Ees大于1.2，而20例非脓毒症患者中只有1例存在类似的失藕联情况。
在后续研究中，Guarracino等人招募了初始复苏前的脓毒症休克患者，并根据现有脓毒症指南，在脓毒症初始复苏过程中依次测量了Ea、Ees和一系列其他动态的血流动力学参数。指南推荐使用30ml/kg晶体，然后是去甲肾上腺素(如果持续低血压)和多巴酚丁胺(如果去甲肾上腺素基础上仍不稳定)的通用方案治疗所有患者。虽然目前的指南侧重于早期复苏，以恢复血流动力学的稳定性，提供足够的心输出量和有效的平均动脉压力来保证组织灌注，但对那些对容量增加无反应的脓毒症患者知之甚少。由于脓毒性休克时血流动力学不稳定的多种病理生理机制存在，即使在初始复苏阶段采用一种方法，相比传统的功能性血流动力学监测而言，这也可能不是一种基于已知病理生理状态和容量反应程度的有效方法。不出所料，许多研究已经证明脓毒症休克患者心血管对容量扩张的反应存在广泛的变异性。Guarracino等人假设治疗前的心血管状态(储备状态、功能状态)可以准确预测后续程序化治疗的反应。为了更深入地理解血液动力学不稳定的潜在机制以及进一步探索对推荐治疗的反应，他们纳入了55例脓毒性休克患者，采用高级血流动力学监测和床旁超声心动图评估Ea、Ees以及相关的心血管派生的动态参数，如脉压变异度(PPV),每搏量变异度（SVV)以及动态动脉弹性(Eadyn)。采用Chen法计算Ees，Ea计算为0.9*(收缩期动脉压/SV)。为了加深心室动脉藕联对心肌功能影响的理解，他们还计算了左心室效率，估计为心动周期内外部做功与心脏总做功的比率，这是心脏功能的主要决定因素之一，如图1所示。值得注意的是，心室-动脉藕联与左室效率密切相关，低效率状态与心室-动脉失藕联有关。研究结果证实，根据脓毒症指南推荐，脓毒症休克患者的心血管系统对治疗的反应存在广泛的变异性。大多数脓毒症休克患者在初始的30ml/kg液体时增加了心输出量，也增加了平均动脉压(MAP)，成比例增加了复苏前脉搏压力变异值，确认了正如前面所说的基线PPV和SVV的预测价值。在这些患者中，循环容量的恢复足以增加心输出量，虽然Ees是一个左室收缩力的非压力依赖性指标，但Ees和VAC均有改善。Ees改善的原因尚不清楚，很可能是由于逆转了低血压，增加了冠状动脉灌注压。此外，在容量负荷后始终存在低血压的患者中，治疗前VAC的评估与患者对去甲肾上腺素的反应相关。遗憾的是，去甲肾上腺素引起的Ea增加促使心室动脉失藕联[14]的恢复，而高Ees患者和正常心室动脉藕联的患者可以耐受因去甲肾上腺素输注引起的左室后负荷增加而引起的心输出量增加。多巴酚丁胺的输注增加了心输出量，改善了心室动脉耦联，对MAP的影响强化了正性肌力药物在脓毒症休克患者中的作用。因此重症脓毒症休克患者治疗前检查心血管功能及储备情况，可指导个体化容量复苏管理，预测液体复苏的反应性及脓毒症休克的治疗策略。脓毒性休克时发生的心室动脉失藕联可能依赖于Ea和Ees的变化，Guarracino等证明，尽管大多数入组脓毒性休克患者存在较低的LVEF，但即使在LVEF正常的患者中，心室动脉失藕联也可能发生。脓毒症休克时，无论是先前存在的心功能障碍还是脓毒症引起的心肌抑制，都会影响血流动力学过程。
通常，LVEF被作为左室收缩功能的指标，间接作为心肌收缩力的指标。内源性左室功能指标应依赖于心肌在收缩状态下的变化，而不应受负荷状态的影响。遗憾的是，LVEF不仅依赖于心肌收缩力，还依赖于其他决定左室功能的因素，如负荷情况，限制了其代表整个左室功能的有效性。在脓毒症休克患者中，LVEF对负荷变化的依赖，尤其是后负荷变化的依赖已得到充分验证。在最近的一篇文章中，Guarracino等人指出，在脓毒症休克患者中，LVEF不能被认为是整体心脏功能的指标，而主要是作为一种心血管功能指标。我们的结论是，LVEF的主要决定因素是Ees和Ea,LVEF更多地依赖于心室动脉藕联，而不是血管负荷变化和心率。根据这个研究结果，LVEF是心血管功能状态的指标，而不仅仅是左室收缩力的指标。
结论
脓毒症休克患者心血管对复苏策略反应的巨大变异性使得标准化干预难以被应用。更好地了解脓毒症患者血流动力学不稳定的复杂过程有助于诊断或预测心血管对治疗的反应性。有充分的证据表明，无创超声心动图床旁评估心室-动脉藕联有助于评估脓毒症休克患者血流动力学障碍的内在机制，并监测治疗干预的反应。脓毒性休克患者心血管储备功能通常受损，要改善对国际拯救脓毒症运动指南所推荐治疗策略的反应性，基于容量反应和心室动脉藕联更个性化的定制治疗方法可能更有用，并可更有效和高效的指导脓毒症患者的复苏方法。这种联合床旁评估Ea、Ees和动态液体反应参数的多模式方法，有助于更深入地理解病理生理学，并指导对脓毒症和脓毒症休克患者严重血流动力学不稳定性的个体化管理。
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